Главная » Химиоэмболизация при первичном и метастатическом раке печени

Химиоэмболизация при первичном и метастатическом раке печени

 

The Cancer Journal:

March/April 2010 - Volume 16 - Issue 2 - pp 156-162

Special Issue on Local Therapies in the Treatment of Liver Metastases: Review Article

Специальный выпуск, посвящённый методам регионарной терапии метастазов в печень. Обзорная статья. 

Chemoembolization for Primary and Metastatic Liver Cancer

Liapi, Eleni MD; Geschwind, Jean-Francois H. MD

Author Information

Информация об авторе

 

From the Division of Vascular and Interventional Radiology, The Russell H. Morgan Department of Radiology and Radiological Science, The Johns Hopkins Hospital, Baltimore, MD.

 

Доктор медицины, сотрудник секции Сосудистой и Интервенционной Радиологии Отделения радиологии и радиологической науки им Рассела Х. Моргана госпиталя им. Джона Хопкинса, Балтимор. 
 

Abstract

Transcatheter arterial chemoembolization (TACE) is one of the most commonly performed procedures in interventional radiology and is currently used for the palliative treatment of primary and metastatic hepatic malignancies. A new type of TACE is TACE with drug-eluting microspheres, which is currently gaining wide acceptance worldwide. In this article, we will review some technical components, patient selection, current results, and future directions of TACE and TACE with drug-eluting microspheres for primary and metastatic liver cancer.

Чрезкатетерная артериальная химиоэмболизация – это одна из наиболее практикуемых в интервенционной радиологии процедур. Обычно она применяется в качестве паллиативного лечения первичного и метастатического рака печени. В настоящее время всё большее признание в мире получает новая разновидность артериальной химиоэмболизации – химиоэмболизация микросферами, насыщенными противоопухолевым препаратом. В этой статье мы рассмотрим технические аспекты, подбор пациентов, текущие результаты и направления развития как обычной чрезкатетерной артериальной химиоэмболизации, так и химиоэмболизации насыщаемыми микросферами.

 

Transcatheter arterial chemoembolization (TACE) is a form of intraarterial catheter-based chemotherapy, used primarily for palliative treatment of primary and metastatic hepatic malignancies. It is one of the most commonly performed procedures in interventional radiology, and over the past 20 years, it has significantly contributed to the evolution of this subspecialty. TACE exploits the initial observation that most hepatic malignancies receive their blood supply largely by the hepatic artery and selectively delivers intraarterially high doses of chemotherapy to the tumor bed, while sparing the surrounding hepatic parenchyma. A new variation of TACE is TACE with drug-eluting microspheres (TACE-DEM), which has recently emerged as a new form of catheter-based therapy, and it is currently gaining wide acceptance worldwide. In this article, we will review some technical components, patient selection, current results, and future directions of TACE and TACE-DEM for primary and metastatic liver cancer.

Чрезкатетерная артериальная химиоэмболизация – это вид интраартериальной химиотерапии, применяемый в первую очередь для паллиативного лечения первичных и метастатический опухолей печени. Это одна из наиболее часто проводимых процедур в интервенционной радиологии, оказавшая существенное влияние на развитие этой отрасли в последние 20 лет. В чрезкатетерной артериальной химиоэмболизации используются особенности кровоснабжения опухолей печени, большинство из которых получают питание за счёт печёночной артерии. Таким образом, становится возможным селективно вводить высокие дозы химиопрепарата интраартериально в ложе опухоли, избегая повреждения здоровой паренхимы печени. Новая разновидность чрезкатетерной артериальной химиоэмболизации – химиоэмболизация микросферами, насыщенными химиопрепаратом, в последнее время прочно утвердилась как один из методов чрезкатетерной терапии и завоёвывает всё большее признание во всём мире. В этой статье мы рассмотрим технические аспекты, подбор пациентов, текущие результаты и направления развития как обычной чрезкатетерной артериальной химиоэмболизации, так и химиоэмболизации насыщаемыми микросферами.

 

TRANSCATHETER ARTERIAL CHEMOEMBOLIZATION

Чрезкатетерная артериальная химиоэмболизация

 
Background and Evolution
История и эволюция

The technique of transcatheter arterial chemoembolization (TACE) was introduced in the 1970s by Yamada et al., who intraarterially delivered gelatin sponge pieces permeated with 10 mg of mitomycin C or 20 mg of adriamycin, after superselecting the tumor feeding artery of unresectable hepatomas. In the 1980s, the observation that the injection of an iodinated ester derived from poppy seed oil, lipiodol or ethiodol, can be selectively uptaken and retained by primary hepatocellular carcinoma (HCC) and hepatic metastases of colonic and neuroendocrine tumors, led to the establishment of this compound as an important part of the injected chemotherapeutic cocktail. Moreover, lipiodol was found to effectively lock in the chemotherapeutic agents, while leading to dual embolization and tumor necrosis.

Техника чрезкатетерной артериальной химиоэмболизации была впервые предложена в 1970-ые годы доктором Ямада (Yamada) и соавторами, которые вводили резаную желатиновую губку, насыщенную 10 мг митомицина С или 20 мг адриамицина, в питающий опухоль сосуд при нерезектабельных гепатомах. В 1980-ые было сделано наблюдение, что инъекция йодированного сложного эфира, выделенного из масла маковых зёрен, липиодола или этиодола, способна проникать и задерживаться в опухолях, таких как первичная гепатоцеллюларная карцинома и метастазы(от греч. metastazis - перемещение, смена положения) — отдалённый вторичный очаг патологического процесса, возникший перемещением вызывающего его начала (опухолевых клеток, микроорганизмов) из первичного очага болезни через ткани организма. Перемещение может осуществляться через кровеносные или лимфатические сосуды, либо внутри полостей тела— например, в брюшной или грудной полости. кишечного и нейроэндокринного рака в печень. В результате это соединение стало важной частью химиотерапевтического коктейля. Кроме того, было обнаружено, что липиодол способен вбирать в себя химиопрепараты, что позволяло достигнуть двойного эффекта – эмболизации и некроза опухоли.

A large variety of drugs including doxorubicin, epirubicin, cisplatin, and mitomycin C have been used with TACE. Currently, there is no good evidence for the best chemotherapeutic agent. The most common chemotherapeutic drug used as a sole agent is doxorubicin, whereas the combination of cisplatin, doxorubicin, and mitomycin C is the most common combined drug regimen for the treatment of HCC.7 All these drugs exhibit preferential extraction when delivered intrahepatically, and they can achieve favorable tumor drug concentration with concurrent low systematic drug load. Despite their favorable and high intratumoral concentrations, most randomized controlled trials have failed to demonstrate advantage of one agent over another.8 Some suggest that injectable volumes of chemotherapy and long-term arterial patency were improved by embolizing the tumor-feeding vessel(s) only after the entire dose of chemotherapy had been delivered.9 In the United States, the most common combination is the mixture of 100 mg of cisplatin (Bristol Myers Squibb, Princeton, NJ), 50 mg of doxorubicin (Adriamycin; Pharmacia-Upjohn, Kalamazoo, MI) and 10 mg of mitomycin C (Bedford Laboratories, Bedford, OH) diluted in 10 mL of water soluble contrast medium. This cocktail is then emulsified in an equivalent volume of lipiodol, and up to 10 mL.

Чрезкатетерная артериальная химиоэмболизация позволяет использовать широкий спектр лекарственных препаратов, таких как доксорубицин, цисплатин и митомицин С. На данный момент нет достоверной информации о том, какие из этих препаратов наиболее эффективены. Наиболее часто используемый в монотерапии препарат – это Доксорубицин, тогда как комбинация цисплатина, доксорубицина и митомицина С – это наиболее часто употребимое в комбинированной терапии сочетание препаратов при лечении гепатоцеллюлярной карциномы. Все эти препараты демонстрируют преференциальную экстракцию (дословно-предпочтительное извлечение, т.е. наилучшее излучение препарата) при внутрипечёночном введении и могут обеспечивать необходимую концентрацию препарата в опухоли при сравнительно низкой концентрации в системном кровотоке. Однако, несмотря на высокие внутриопухолевые концентрации, ни одно рандомизированное исследование не показало преимуществ одного препарата над другими. Есть предположение, что эмболизациявведение различных веществ (например, микрочастицы, металлическая спираль или пена поливинилового спирта) для уменьшения просвета или полной окклюзии кровеносных сосудов при опухолях, врожденной артериовенозной мальформации, ангиодисплазии, или разрыве артерии. питающего опухоль сосуда увеличивает эффективность вводимых химиопрепаратов только после того, как химиотерапияХимиотерапия — лечение какого-либо инфекционного, паразитарного или злокачественного заболевания с помощью ядов или токсинов, губительно воздействующих на инфекционный агент — возбудитель заболевания, на паразитов или на клетки злокачественных опухолей при сравнительно меньшем отрицательном воздействии на организм хозяина. Яд или токсин при этом называется химиопрепаратом, или химиотерапевтическим агентом. В отличие от фармакотерапии, в которой имеется всего два участника — фармакологический агент (лекарство) и подвергаемый его воздействию организм, в процессе химиотерапии имеется три участника — химиотерапевтический агент, организм хозяина и подлежащий убиению паразит, инфекционный агент или клон злокачественных опухолевых клеток. Отличаются и цели: целью фармакотерапии является коррекция тех или иных нарушений жизнедеятельности организма, восстановление или улучшение функций пораженных заболеванием органов и систем. Целью же химиотерапии является уничтожение, убийство или, по крайней мере, торможение размножения паразитов, инфекционных агентов или злокачественных клеток, по возможности с меньшим повреждающим действием на организм хозяина. Нормализация жизнедеятельности и улучшение функций поражённых органов и систем при этом достигаются вторично, как следствие уничтожения или ослабления причины, вызвавшей заболевание — инфекции, опухоли или паразитарной инвазии. Виды химиотерапии В соответствии с тем, на уничтожение чего направлена химиотерапия, выделяют:

1. антибактериальную химиотерапию, или антибиотикотерапию;

2. противогрибковую химиотерапию;

3. противоопухолевую (цитостатическую, или цитотоксическую) химиотерапию, использующую противоопухолевые препараты, цитостатические препараты;

4.противовирусную химиотерапию;

5. противопаразитарную химиотерапию, в частности антигельминтную, противомалярийную и др.

проведена в полном объёме. В Соединённых Штатах чаще всего используется смесь из 100 мг цисплатина, 50 мг доксорубицина или адриамицина и 10 мг митомицина С, которые разводятся в 10 мг водорастворимого контраста и затем эмульгируются в эквивалентном объёме липиодола, общим объёмом вплоть до 10 мл.

Several embolic agents may be injected to enhance the effects of intraarterial drug delivery. The intended purpose of embolization is 2-fold: to prevent washout of the drug at the site of tumor and to induce ischemic necrosis. Usually, the injection of embolic particles follows the injection of the chemotherapeutic mixture; however, some centers favor mixing the particles in slurry with the chemotherapeutic drugs and oil.9 Gelatin sponge powder and pledgets and polyvinyl alcohol are the most commonly used agents for chemoembolization.9

Несколько эмболизирующих материалов могут быть использованы для увеличения эффекта от интраартериального введения лекарств. Эмболизациявведение различных веществ (например, микрочастицы, металлическая спираль или пена поливинилового спирта) для уменьшения просвета или полной окклюзии кровеносных сосудов при опухолях, врожденной артериовенозной мальформации, ангиодисплазии, или разрыве артерии. ставит перед собой две цели: предотвратить вымывание лекарственного препарата из опухоли и спровоцировать ишемический некроз(от греч. n????? — мёртвый), омертвение ткани под влиянием нарушения кровообращения (см. Инфаркт), химического или термического воздействия (ожог, отморожение), травмы и др. Зона некроза окружается демаркацией, отторгается или подвергается гнойному расплавлению; на месте дефекта ткани образуется рубец.. Обычно инъекция эмболизирующих частиц выполняется после инъекции химиопрепарата; однако, в некоторых центрах предпочитают использовать суспензии из эмболизирующих частиц с химиопрепаратами и маслом. Наиболее популярные эмболизирующие материалы – это частицы желатиновой губки и поливинил алкоголя

Patient Selection
Подбор пациентов

TACE is currently considered the mainstay of therapy and the worldwide standard of care for patients with unresectable HCC, with a proven survival benefit in select patient populations when compared with best supportive care. TACE may also be used for the palliation of hepatic metastases, including metastatic neuroendocrine tumors,17 ocular melanoma, breast cancer, and colon cancer metastases. There is also a role for palliation of symptoms for patients with unresectable peripheral cholangiocarcinoma.

В настоящее время чрезкатетерная артериальная химиоэмболизация считается основным методом терапии и мировым стандартом в лечении пациентов с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой, демонстрирующим повышение выживаемости среди пациентов по сравнению с лучшими поддерживающими методиками. Чрезкатетерная артериальная химиоэмболизация может применяться для облегчения состояния пациента при метастазах в печень, включая метастазы(от греч. metastazis - перемещение, смена положения) — отдалённый вторичный очаг патологического процесса, возникший перемещением вызывающего его начала (опухолевых клеток, микроорганизмов) из первичного очага болезни через ткани организма. Перемещение может осуществляться через кровеносные или лимфатические сосуды, либо внутри полостей тела— например, в брюшной или грудной полости. нейроэндокринных опухолей, глазную меланому, рак груди и метастазы(от греч. metastazis - перемещение, смена положения) — отдалённый вторичный очаг патологического процесса, возникший перемещением вызывающего его начала (опухолевых клеток, микроорганизмов) из первичного очага болезни через ткани организма. Перемещение может осуществляться через кровеносные или лимфатические сосуды, либо внутри полостей тела— например, в брюшной или грудной полости. рака толстой кишки, а также для облегчения симптомов у пациентов с нерезектабельной периферийной холангиокарциномой.

 

Current Evidence
Текущие результаты
 
TACE for Hepatocellular Carcinoma
Чрезкатетерная артериальная химиоэмболизация при гепатоцеллюлярной карциноме

Till 2002, the use of TACE was based on phase II data, showing safety and effectiveness of the technique by tumor response. In 2002, however, 2 landmark studies showed a statistically significant survival advantage with the use of TACE versus best supportive care in selected patients with well-preserved liver functions.13,14 Llovet et al prospectively studied the survival outcomes in patients treated with fixed interval (intention to treat) chemoembolization, embolization, and conservative measures. The trial stopped when a statistically significant difference in overall survival was observed in the chemoembolization group. In a second randomized controlled trial, Lo et al reported on a select group of patients with unresectable HCC treated with TACE or supportive care and demonstrated that TACE significantly improves the survival in select patients with unresectable HCC.

Вплоть до 2002 года использование чрезкатетерной артериальной химиоэмболизации основывалось на данных фазы II, демонстрировавших безопасность и эффективность методики. Однако в 2002 году 2 значительных исследования, проводившихся на группе пациентов с сохранёнными функциями печени, показали статистическое повышение выживаемости после проведения чрезкатетерной артериальной химиоэмболизации по сравнению с лучшими поддерживающими методиками. Лловет (Llovet) с соавторами изучали выживаемость пациентов, которым регулярно проводились в лечебных целях химиоэмболизация, эмболизациявведение различных веществ (например, микрочастицы, металлическая спираль или пена поливинилового спирта) для уменьшения просвета или полной окклюзии кровеносных сосудов при опухолях, врожденной артериовенозной мальформации, ангиодисплазии, или разрыве артерии. и консервативное лечение. Исследование прекратили, когда группа пациентов, которым проводилась химиоэмболизация, продемонстрировала существенное статистическое преимущество. Во втором рандомизированном исследовании Ло (Lo) с соавторами исследовал две группы пациентов с нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциномой, одна из которых получала высококачественную поддерживающую тепарию, другой проводилась чрезкатетерная артериальная химиоэмболизация. Результаты исследования показали, что проведение чрезкатетерной артериальной химиоэмболизации существенно улучшает показатели выживаемости для пациентов с нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциномой.

Since 2002, several series have been reported, confirming the efficacy of TACE. The largest case series (8510 patients) ever reported on patients treated with TACE comes from Japan. TACE was performed using an emulsion of lipiodol and anticancer agents followed by gelatin sponge particles. Median survival in this series was 34 months. Both the degree of liver damage and the tumor node metastasis system proposed by the Liver Cancer Study Group of Japan demonstrated good stratification of survivals (P = 0.0001). The multivariate analyses showed significant difference in degree of liver damage (P = 0.0001), alpha-fetoprotein value (P = 0.0001), maximum tumor size (P = 0.0001), number of lesions (P = 0.0001), and portal vein invasion (P = 0.0001). Future prospective randomized studies should include TACE as the standard-of-care study arm.

С 2002 года целая серия исследований подтвердила эффективность чрезкатетерной артериальной химиоэмболизации. Самое крупное исследование, включавшее в себя 8510 пациентов, которым проводилась чрезкатетерная артериальная химиоэмболизация, было проведено в Японии. Чрезкатетерная артериальная химиоэмболизация проводилась с использованием липиодола и противоопухолевых препаратов с последующим введением частиц желатиновой губки. Средняя выживаемость для пациентов при этом составила 34 месяца. Степень повреждения печени и метастазирования опухолевых узлов, определяемая по системе, предложенной японской Группой Изучения Рака Печени, показали хорошее расслоение среди выживших (P = 0.0001). Мультивариантный анализ показал существенное различие в степени повреждения печени (P = 0.0001), уровень альфа-фетопротеина (P = 0.0001), максимальный размер опухоли (P = 0.0001), количество образований (P = 0.0001) и поражений портальных вен (P = 0.0001). Последующие рандомизированные исследования должны быть направлены на присвоение чрезкатетерной артериальной химиоэмболизации статуса стандарта лечения.

 

Portal vein thrombosis should not be considered a contraindication to TACE. A study by Georgiades and coworkers evaluated the safety of TACE in 32 patients with portal vein thrombosis, identified key prognostic factors, and measured survival. Median overall survival was 9.5 months, and the Child-Pugh numerical disease stage was the prognostic factor most strongly related to survival. The 30-day mortality rate was 0, and there was no evidence of TACE-related hepatic infarction or acute liver failure. The 6-, 9-, 12-, and 18-month survival rates were 60%, 47%, 25%, and 12.5%, respectively.

 

Тромбозприжизненное образование внутрисосудистых сгустков (тромбов), состоящих из эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и фибрина, связанных с внутренней поверхностью сосуда и препятствующих току крови. Тромбоз артерий с нарушением их проходимости опасен ишемией и инфарктами кровоснабжаемых органов (напр., инфаркт миокарда), тромбоз в полостях сердца и венах - тромбоэмболиями. портальных вен не является противопоказанием для чрезкатетерной артериальной химиоэмболизации. Исследование Джоржиадеса (Georgiades) и его коллег подтвердило безопасность проведения чрезкатетерной артериальной химиоэмболизации на примере 32 пациентов с тромбозом портальных вен, а также позволило выявить ключевые прогностические факторы и измерить выживаемость. Медиана выживаемости составила 9,5 месяцев, причём основным фактором пргнозирования выживаемости являлась стадия заболевания по Child-Pugh. В 30-тидневный срок летальных исходов зафиксировано не было, как не было зафиксировано и признаков того, что чрезкатетерная артериальная химиоэмболизация стала причиной инфаркта печени или острой печёночной недостаточности. 6-ти, 9-ти, 12-ти и 18-ти месячная выживаемость показатель долголетия по таблицам смертности: процент доли лиц, доживших до определенного возраста или проживших определенное время после выполнения медицинского вмешательства, по поводу какого-либо заболевания. составила 60%, 47%, 25% и 12.5% соответственно.

 
TACE for Primary Cholangiocarcinoma
Чрезкатетерная артериальная химиоэмболизация при первичной холангиокарциноме

In 2005, Burger et al reported on 17 patients with unresectable cholangiocarcinoma treated with TACE. The median survival was 23 months, with 2 of the patients being downstaged to resection. Minor complications were present in 12% of the patients, and a major complication resulting in death was seen in 6%. The authors concluded that TACE was effective in prolonging survival in this patient population.

В 2005 году Бюргер (Burger) с соавторами опубликовали результаты лечения 17 пациентов с нерезектабельной холангиокарциномой, которым проводилась чрезкатетерная артериальная химиоэмболизация. Средняя выживаемость составила 23 месяца, а у двух пациентов наблюдалась положительная динамика, позволившая провести резекцию. Небольшие осложнения наблюдались у 12% пациентов, серьёзные осложнения, приведшие к летальному исходу – у 6%. На основании этих данных авторы сделали вывод о том, что чрезкатетерная артериальная химиоэмболизация является эффективным методом продления жизни пациентов.

TACE for Hepatic Colorectal Metastases
Чрезкатетерная артериальная химиоэмболизация при метастазах в печень рака толстой кишки

In 1998, Tellez et al reported on 30 patients with metastatic colorectal cancer treated with TACE after failing standard of care chemotherapy. Following TACE, a radiographic response defined as a decrease in lesion density of 75% or a decrease in lesion size of 25% occurred in 63% of patients. In 95% of patients, there was at least 25% decrease from baseline carcinoembryonic antigen levels. All patients experienced postembolization syndrome (PES). In 2006, Geschwind et al demonstrated that TACE can prolong survival of patients with colorectal metastases. Most of the patients in this cohort had been treated previously with systemic chemotherapy.

В 1998 Теллез (Tellez) с соавторами опубликовали результаты лечения 30 пациентов с метастазами рака толстого кишечника в печень, которым проводилась чрезкатетерная артериальная химиоэмболизация после того, как стандартная химиотерапияХимиотерапия — лечение какого-либо инфекционного, паразитарного или злокачественного заболевания с помощью ядов или токсинов, губительно воздействующих на инфекционный агент — возбудитель заболевания, на паразитов или на клетки злокачественных опухолей при сравнительно меньшем отрицательном воздействии на организм хозяина. Яд или токсин при этом называется химиопрепаратом, или химиотерапевтическим агентом. В отличие от фармакотерапии, в которой имеется всего два участника — фармакологический агент (лекарство) и подвергаемый его воздействию организм, в процессе химиотерапии имеется три участника — химиотерапевтический агент, организм хозяина и подлежащий убиению паразит, инфекционный агент или клон злокачественных опухолевых клеток. Отличаются и цели: целью фармакотерапии является коррекция тех или иных нарушений жизнедеятельности организма, восстановление или улучшение функций пораженных заболеванием органов и систем. Целью же химиотерапии является уничтожение, убийство или, по крайней мере, торможение размножения паразитов, инфекционных агентов или злокачественных клеток, по возможности с меньшим повреждающим действием на организм хозяина. Нормализация жизнедеятельности и улучшение функций поражённых органов и систем при этом достигаются вторично, как следствие уничтожения или ослабления причины, вызвавшей заболевание — инфекции, опухоли или паразитарной инвазии. Виды химиотерапии В соответствии с тем, на уничтожение чего направлена химиотерапия, выделяют:

1. антибактериальную химиотерапию, или антибиотикотерапию;

2. противогрибковую химиотерапию;

3. противоопухолевую (цитостатическую, или цитотоксическую) химиотерапию, использующую противоопухолевые препараты, цитостатические препараты;

4.противовирусную химиотерапию;

5. противопаразитарную химиотерапию, в частности антигельминтную, противомалярийную и др.

показала себя неэффективной. Рентгенологическое исследование, последовавшее за чрезкатетерной артериальной химиоэмболизацией, выявило улучшение у 63% пациентов: уменьшение плотности расположения очагов на 75% либо уменьшение размеров очагов 25%. У 95% пациентов наблюдалось как минимум 25%-ное снижение уровня карциноэмбриональных антигенов. Постэмболизационный синдром (ПЭС) наблюдался у всех пациентов.

В 2006 году Гешвинд (Geschwind) с соавторами наглядно продемонстрировали, что чрезкатетерная артериальная химиоэмболизация увеличивает продолжительность жизни пациентов с метастазами рака толстой кишки. Это исследование проводилось на группе пациентов, получавших до этого системную химиотерапию.

 
TACE for Neuroendocrine Hepatic Metastases
Чрезкатетерная артериальная химиоэмболизация при метастазах в печень нейроэндокринного рака

Among the various palliative options for metastatic neuroendocrine hepatic metastases, TACE has been shown to be effective in controlling hormonal symptoms and tumor growth.

A recent study by Vogl et al retrospectively evaluated the effectiveness of hepatic transarterial chemotherapy using 2 therapeutic protocols—mitomycin C alone and combined mitomycin C and gemcitabine—on local tumor control and survival rate in patients with liver metastases from neuroendocrine tumors. Both treatment protocols were well tolerated by all patients. The combination of mitomycin C and gemcitabine was found to locally control tumor better than the monotherapy with improved 5-year survival rate (46.67% vs. 11.11%).

Среди различных паллиативных методик чрезкатетерная артериальная химиоэмболизация зарекомендовала себя как эффективный метод контроля гормональных симптомов и опухолевого роста.

Недавнее исследование Вогла (Vogl) с соавторами позволило ретроспективно оценить эффективность трансартериальной химиотерапии печени с использованием двух схем лечения – митомицин С как монопрепарат и сочетание митомицина С с гемцитабином – для локального контроля над опухолью и улучшения показателей выживаемости для пациентов с метастазами нейроэндокринных опухолей в печень. Обе схемы лечения хорошо переносились пациентами. Митомицин С в сочетании с гемцитабином показал себя более эффективным нежели при монотерапии при увеличенной 5-летней выживаемости (46.67% vs. 11.11%).

 
TACE for Hepatic Breast Cancer and Other Metastases
Чрезкатетерная артериальная химиоэмболизация при метастазах в печень рака молочной железы и других форм рака

Giroux et al performed TACE on 8 patients with breast cancer liver metastases, unresponsive to previous standard of care chemotherapy. Tumor regression was shown in 5 of 8 patients, while half of the patients had symptomatic relief after TACE. All patients died within 13 months of treatment, mainly due to the development of other metastatic sites.

Джиро (Giroux) с соавторами проводил чрезкатетерную артериальную химиоэмболизацию у 8 пациентов с метастазами в печень рака молочной железы, нечувствительным к проводившейся ранее обычной химиотерапии. У 5 из 8 пациентов наблюдалось уменьшение размеров опухоли, половина же пациентов испытала симптоматическое облегчение. Все пациенты умерли в течение 13 месяцев после лечения, в основном из-за развития метастазов в других органах.

Unresectable sarcomas metastatic to the liver may also respond well to TACE. Rajan et al evaluated the survival and response to chemoembolization of 16 patients with sarcomas (gastrointestinal leiomyosarcomas, splenic angiosarcomas, leiomyosarcoma of the broad ligament, leiomyosarcoma of the inferior vena cava, and malignant fibrous histiocytoma of the colon) metastatic to the liver that were surgically unresectable. Most patients (69%) remained morphologically stable 30 days after treatment. Cumulative survival from time of diagnosis was 81%, 54%, and 40% at 1, 2, and 3 years, respectively. Median survival time was 20 months. Cumulative survival from initial chemoembolization was 67%, 50%, and 40%, at 1, 2, and 3 years, respectively, with a median survival of 13 months. Vossen et al32 evaluated the imaging response of leiomyosarcomas metastatic to the liver in patients treated with TACE using morphologic and functional (diffusion-weighted) magnetic resonance imaging techniques. Immediately after treatment, tumor size decreased by 2%, whereas arterial and portal venous enhancement decreased by 69% and 64%, respectively. After TACE, mean tumor apparent diffusion coefficient (ADC) increased by 20% (P = 0.0015). Patient survival from time of first TACE was 21 months for the entire cohort.

Чрезкатетерная артериальная химиоэмболизация  может также быть эффективной при нерезектабельных саркомах с метастазами в печень. Раджан (Rajan) с соавторами (проводил) исследования показателей выживаемости и опухолевый ответ   у 16 пациентов с саркомой (желудочно-кишечная лейомиосаркома, ангиосаркома селезёнки, лейомиосаркома of the broad ligament(широкой связки), лейомиосаркома нижней полой вены, а также злокачественная фиброзная гистиоцитома толстой кишки), имеющей метастазы(от греч. metastazis - перемещение, смена положения) — отдалённый вторичный очаг патологического процесса, возникший перемещением вызывающего его начала (опухолевых клеток, микроорганизмов) из первичного очага болезни через ткани организма. Перемещение может осуществляться через кровеносные или лимфатические сосуды, либо внутри полостей тела— например, в брюшной или грудной полости. в печень, не подлежащие хирургической резекции. У большинства пациентов (69%) наблюдалась морфологическая стабильность в течение 30 дней после проведения процедуры. Совокупная выживаемость с момента постановки диагноза составила 81%, 54% и 40% в течение соответственно 1, 2, и 3 лет. Средняя выживаемость составила 20 месяцев. Совокупная выживаемость с момента проведения первой процедуры химиоэмболизации составила 67%, 50% и 40% в течение 1, 2 и 3 лет соответственно, в то время как средняя выживаемость достигала 13 месяцев. Воссен (Vossen) с соавторами оценили возможность визуализации лейомиосарком с метастазами в печень у пациентов, получавших чрезкатетерную артериальную химиоэмболизацию, с использованием морфологического и функционального diffusion-weighted (распространенного нагруженного) магнитно-резонансного исследования. Непосредственно после получения лечения размер опухоли уменьшился на 2%, в то время как степень разрастания артерий и портальных вен уменьшилась на 69% и 64% соответственно. После чрезкатетерной артериальной химиоэмболизации средний видимый коэффициент диффузии(распространения)  опухоли увеличился на 20% (P = 0.0015). Выживаемость с момента проведения первой химиоэмболизации составила 21 месяц для всей группы пациентов.

 

CHEMOEMBOLIZATION WITH DRUG-ELUTING MICROSPHERES

Химиоэмболизация насыщаемыми микросферами

 

Background
История

The introduction of DEM signaled the introduction of the pharmaceutical controlled release technology in interventional oncology and gave new dimensions to the field of intraarterial therapies for liver cancer. DEM when injected in the tumor-feeding artery may offer simultaneous delivery of chemotherapy and embolization with sustained and controlled drug release over time.

Внедрение микросфер с возможностью лекарственного насыщения стало сигналом к развитию в интервенционной радиологии новой технологии контролируемого высвобождения лекарственных препаратов и дало новые возможности для развития интраартериальных методик лечения рака. Вводимые в питающую опухоль артерию, микросферы одновременно обеспечивают доставку химиопрепарата, эмболизацию и продолжительное контролируемое высвобождение препарата.

There are currently 2 types of microspheres available for drug loading: DC Bead microspheres (Biocompatibles, UK) and the recently introduced superabsorbent polymer (SAP) Quadrasphere (Hepasphere for Europe) microspheres (Biosphere Medical Inc). The majority of the literature involves the application of DC Bead microspheres. These microspheres are nonbiodegradable poly-vinyl alcohol microspheres that are CE mark approved for the treatment of malignant hypervascular tumors and loading with doxorubicin. These microspheres may also be loaded with irinotecan for the palliative treatment of patients with metastatic colorectal cancer. Precision Bead (Biocompatibles) microspheres are the first factory preloaded with doxorubicin (37.5 mg/vial) microspheres. They comprise poly-vinyl alcohol polymer hydrogel that has been modified by the addition of a sulfonic acid-containing component. They can be polymerized to formulate different sized spheres, ranging in maximal diameter from 100 to 900 μm.

В настоящий момент существуют 2 типа микросфер, предусматривающих возможность лекарственного насыщения: микросферы DC Bead производства Biocompatibles, Великобритания, и недавно выпущенные микросферы Quadrasphere (европейское название Hepasphere) производства Biosphere Medical Inc, изготовленные из суперабсорбирующего полимера (САП). Бóльшая часть литературы посвящена использованию микросфер DC Bead. Эти микросферы изготовлены из неподверженного биохимическому разложению поливинил алкоголя, имеют европейский знак соответствия, одобрены для лечения злокачественных гиперваскулярных опухолей и насыщаются доксорубицином. Для паллиативного лечения пациентов с метастазами рака толстой кишки допускается насыщение микросфер иринотеканом. Микросферы Precision Bead производства Biocompatibles являются первыми пре-насыщенными миксросферами. Они изготавливаются из полимерного ПВА гидрогеля, модифицированного добавлением сульфокислоты, что позволяет полимеризировать их для получения сферических частиц различного размера (диаметром от 100 до 900 мкм), и насыщаются доксорубицином непосредственно при производстве в количестве 37,5 мг на виал(от англ. vial – пузырёк) небольшой (объемом от 0,3 до 20 мл) стеклянный или полипропиленовый пузырек. Возможность использования их с крышками (завинчивающими или под кримп) с прокладками из разных материалов позволяет готовить к анализу и хранить любые, в том числе, легко летучие материалы. Для большинства материалов применяются виалы из бесцветного стекла. Для светочувствительных образцов можно использовать виалы из тёмного стекла. Для образцов химически реагирующих со стеклом или прилипающих к нему используют виалы из полимерного материала. Стеклянные виалы изготовлены из гидролитического стекла 1-го класса, термостойкого и химически устойчивого к кислотам и щелочам. Полимерные виалы изготовлены чаще всего из полипропилена. Крышки для виалов выпускают различных цветов (цветовое кодирование крышки виалов предотвращает ошибки при работе с образцами), сплошные и с отверстием в середине для использовании в автосамплере.(флакон).

SAP Quadrasphere (Hepasphere for Europe) microspheres (Biosphere Medical Inc) are biocompatible, hydrophilic (absorbent), nonresorbable, acrylic copolymer microspheres, and designed for hepatic arterial embolization with an ability to absorb fluids, up to 64 times their dry state volume. The expansion rate is dependent on ionic concentration of their surrounding media. The size of dry particles ranges between 50 and 200 μm, corresponding to an expanded size range of 200 and 800 μm. The SAP microspheres can be loaded with doxorubicin or cisplatin for drug delivery during TACE. Initial in vitro and in vivo studies showed encouraging results, and these microspheres now have CE Mark approval for TACE of HCC in combination with doxorubicin.

Суперабсорбирующие Quadrasphere (европейское название Hepasphere) производства Biosphere Medical Inc - это биосовместимые, гидрофильные (абсорбирующие) нерезорбируемые микросферы, изготовленные из акрилового сополимера и предназначенные для эмболизации печёночной артерии, с возможностью впитывать жидкости в объёмах в 64 раза превышающих объём микросфер в сухом виде. Степень увеличения размера микросфер зависит от концентрации ионов в окружающей среде. Размер частиц в сухом виде варьируется от 50 до 200 мкм, и в насыщенном виде от 200 до 800 мкм соответственно. Суперабсорбирующие микросферы могут насыщаться доксорубицином либо цисплатином для доставки их в опухоль при помощи чрезкатетерной артериальной химиоэмболизации. Первоначальные испытания и клинические исследования дали положительные результаты, что позволило сертифицировать их для чрезкатетерной артериальной химиоэмболизации при гепатоцеллюлярной карциноме с использованием доксорубицина и присвоить им европейский знак соответствия.

Patient Selection
Подбор пациентов

Like conventional TACE, TACE-DEM is considered as a palliative option for unresectable HCC, unresectable neuroendocrine hepatic metastases, unresectable colorectal hepatic metastases, or unresectable cholongiocarcinoma. TACE with DEM for unresectable HCC may also used as an adjunctive therapy to liver resection or as a bridge to liver transplantation, and before or after radiofrequency ablation. DEM in the United States may be used in institutional review board-approved and Food and Drug Administration Investigational Device Exemption-approved trials. BioSphere Medical has recently submitted Investigational Device Exemption to Food and Drug Administration for QuadraSphere Microspheres for use with doxorubicin for the treatment of primary liver cancer.

Как и обычная чрезкатетерная артериальная химиоэмболизация, химиоэмболизация микросферами с возможностью лекарственного насыщения считается методикой паллиативного лечения для нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциномы, нерезектабельных метастазов в печень нейроэндокринного рака и рака толстой кишки, а также нерезектабельной холангиокарциномы. При нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциноме чрезкатетерная артериальная химиоэмболизация с использованием микросфер с возможностью лекарственного насыщения может применяться в качестве предоперационной терапии при хирургической резекции опухоли печени либо как подготовительная процедура, предваряющая пересадку печени, а также в дополнение к радиочастотной абляции, как до, так и после процедуры. В Соединённых Штатах микросферы с возможностью лекарственного насыщения могут использоваться в исследованиях, одобренных наблюдательным советом учреждения и Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. Не так давно компания BioSphere Medical обратилась в Управление по санитарному надзору за разрешением использовать микросферы QuadraSphere, насыщенные доксорубицином, для лечения первичного рака печени.

Current Evidence
Текущие результаты
 
DC Bead Doxorubicin-Loaded Microspheres for Unresectable HCC
DC Bead – насыщенные доксорубицином микросферы для нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциномы

Initial results in patients with unresectable HCC have shown an advantageous pharmacokinetic profile, reduced side effects, and improved tumor response by imaging when compared with conventional TACE. The Barcelona Center for Liver Cancer reported midterm results of 27 Child-Pugh A cirrhotics (76% male, 59% hepatitis C virus) with large or multifocal HCC that received chemoembolization with doxorubicin loaded microspheres at doses adjusted for bilirubin and body surface (range: 47–150 mg).40 Response rate, as assessed by computed tomography (CT) scan at 6 months, was 75% (66.6% on intention-to-treat). After a median follow-up of 27.6 months, 1- and 2-year survival is 92.5% and 88.9%, respectively.

Первоначальные результаты у пациентов с нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциномой продемонстрировали благоприятную фармакокинетику, несущественные побочные эффекты и улучшенный опухолевый ответ по сравнению с обычной чрезкатетерной артериальной химиоэмболизацией. Барселонский Центр Рака Печени сообщает о промежуточных результатах исследования с участием 27 пациентов с циррозом печени в стадии А по Child-Pugh (из них 76% мужчин, 59% заражены вирусом гепатита С) с крупными либо многоочаговыми гепатоцеллюлярными карциномами, которые получали лечение в виде химиоэмболизации микросферами с доксорубицином в дозах, соответствующих for bilirubin and body surface  (уровню билирубина и поверхности(площади) тела)(от 47 до 150 мг). Опухолевый ответ согласно данным компьютерной томографии at 6 months(в течении 6 месяцев) составил 75% (при 66,6% для intention-to-treat(намерению к лечению,необходимых для лечения) - ). Последующее наблюдение в течение 27,6 месяцев показало годичную и двухгодичную выживаемость 92.5% и 88.9% соответственно.

A report from Greece presented the results of an open-label, single-center, single arm study that included 62 cirrhotic patients with single unresectable HCC. Patients received repeat embolizations with doxorubicin-loaded beads (maximum dose: 150 mg per session, 100–300 or 300–500 μm) every 3 months (up to 3 sessions). Overall objective response according to the European Association for Study of Liver (EASL) criteria was observed in 59.6%, 81.8%, and 70.8% across 3 treatments. A complete response was observed in 4.8% after the first procedure and 3.6% and 8.3% after the second and third procedures, respectively. At 9 months, a complete response was seen in 12.2%, an objective response in 80.7%, the progressive disease in 6.8%, and the stable disease in 12.2%. Severe procedure-related complications were seen in 3.2% (cholecystitis, n = 1; liver abscess, n = 1). PES was observed in all patients.

Греция представила результаты исследования, включавшего 62 пациента с циррозом печени и единичной нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциномой. Пациентам проводились повторяющиеся процедуры эмболизации с использованием микросфер, насыщенных доксорубицином (максимальная доза: 150 мг за один раз, 100-300 мкм) каждые три месяца (вплоть до трёх повторений). Совокупный объективный ответ согласно критериям Европейского общества изучения печени составил 59.6%, 81.8% и 70.8% в каждом из повторений. Полный ответ наблюдался в 4,8% после первой процедуры и 3,6% и 8,3% после второй и третьей. По истечении 9 месяцев полный ответ наблюдался у 12,2% пациентов, объективный ответ – у 80,7%, прогрессирование заболевания – 6,8%, стабильное состояние – у 12,2%. Серьезные осложнения после процедуры наблюдались у 3,2% (холецистит, n = 1, печёночный абсцесс, n = 1). Постэмболизационный синдром наблюдался у всех пациентов.

A recent US study involving 20 patients has recently completed enrollment. Imaging response, immediate or serious adverse events, and toxicities at 1 month follow-up were presented recently. These patients (7 men and 3 women; mean age: 64 years) were treated with 2 vials of DC Beads (100–300 and/or 300–500μm), each of them loaded with 50 mg of doxorubicin. Imaging response was assessed by functional perfusion and diffusion magnetic resonance imaging studies before and 1 month after single selective treatment. Tumor size, arterial and portal venous enhancement, and ADC values were recorded before and after treatment. Mean tumor size was 8.7 cm. Targeted tumors had a significant decrease in arterial and portal venous enhancement and a significant increase in ADC values. No significant change in size at 1 month after treatment was observed. The procedures were well tolerated without significant side effects. One patient died of progression of liver disease within 30 days of the procedure but was judged to be unrelated. At 5 to 7 months follow-up, targeted lesions demonstrated a mean decrease in arterial and venous enhancement of 93% (P < 0.0001). No change in size was observed (P = 0.55). Overall tumor response was 100% (EASL), whereas it was 25% PR and 75% SD (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST]). Toxicities (n = 2, grade 3) included enteritis and hypoalbuminemia. Serious adverse events included pancreatitis (recovered) and gastric enteritis (recovered). Five deaths attributed to disease progression (not related to study device).

В США недавно закончено исследование, включавшее в себя 20 пациентов (для нового исследования-убрать?). В ходе последующего наблюдения в течение 1 месяца отслеживались визуальный ответ, немедленные и/или серьёзные негативные последствия и интоксикации. Пациенты (7 мужчин и 3 женщины, средний возраст 64 года) получали лечение в виде 2 виалов DC Beads (100–300 и/или 300–500 мкм), насыщенных 50 мг доксорубицина. Визуальный ответ оценивался при помощи магнитно-резонансного исследования до и спустя 1 месяц после селективного лечения. Размеры опухоли, артериальное и венозное кровоснабжение и показатели ADC фиксировались до и после лечения. Средний размер опухоли составил 8,7 см. Подвергнутые лечению опухоли продемонстрировали существенное уменьшение артериального и венозного кровоснабжения и показателей ADC. Существенного изменения размеров опухолей в течение 1-месячного наблюдения зафиксировано не было. Процедуры переносились пациентами без существенных осложнений. Один пациент скончался в результате прогрессирования заболевания печени через 30 дней после процедуры по не связанным с ней причинам. В течение 5-7месячного последующего наблюдения опухоли, подвергнутые лечению, продемонстрировали среднее уменьшение кровоснабжения 93% (P < 0.0001) (Figs. 4A, B). Изменения размеров зафиксировано не было(P = 0.55). Общий опухолевый ответ наблюдался в 100% случаев (EASL), из которых было 25% PR и 75% SD (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST]). Наблюдался энтерит и гипоальбуминемия в результате токсического воздействия (n = 2, grade 3) привела к энтерит, а также негативные последствия в виде панкреатита и гастроэнтерита, впоследствии успешно излеченных. 5 случаев летального исхода произошли по несвязанным непосредственно с процедурой причинам.

The PRECISION V trial, which is the only prospective, controlled randomized study involving the efficacy of drug-eluting beads (DEB)-TACE, is currently underway. Until present, 212 patients have been enrolled and have received either TACE with doxorubicin or TACE with doxorubicin-loaded microspheres. DEB TACE with doxorubicin showed a higher rate of complete response, objective response, and disease control compared with conventional TACE (27% vs. 22%; 52% vs. 44%; and 63% vs. 52%, respectively, P > 0.05). Patients with (Child Pugh B, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 1, bilobar disease and recurrence following curative treatment) showed a significant increase in objective response (P = 0.038) compared with the control. There was a marked reduction in serious liver toxicity in patients treated with DEB and doxorubicin. The rate of doxorubicin-related side effects were significantly lower (P = 0.0001) in the DEB group compared with conventional TACE. The results regarding the potential survival benefits of each therapy are awaited to be reported within the next 2 years.

Единственное контролируемое рандомизированное исследование, посвященное эффективности чрезкатетерной артериальной химиоэмболизации микросферами с возможностью лекарственного насыщения находится в процессе разработки. К настоящему моменту в исследовании приняло участие 212 человек, получавших лечение в виде обычной чрезкатетерной артериальной химиоэмболизации с доксорубицином либо с применением насыщенных доксорубицином микросфер. Лечение с применением микросфер продемонстрировало более высокие показатели полного ответа, объективного ответа и контроля над заболеванием по сравнению с обычной чрезкатетерной артериальной химиоэмболизацией (27% vs. 22%; 52% vs. 44% и 63% vs. 52% соответственно, P > 0.05). Пациенты с такими диагнозами как: В по классификации Child Pugh, 1 по классификации Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), bilobar disease (поражение обеих долей) и рецидивами после успешного лечения, показали существенное увеличение объективного ответа (P = 0.038) по сравнению с контрольными показателями. Также отмечено существенное уменьшение токсичности у пациентов, получавших лечение микросферами с доксорубицином. Степень выраженности побочных эффектов, связанных с доксорубицином была существенно ниже(P = 0.0001) в группе, получавшей лечение микросферами, нежели в группе, получавшей обычную чрезкатетерную артериальную химиоэмболизацию. Данные относительно прогнозов выживаемости для обеих групп пациентов ожидаются в течение ближайших двух лет.
Superabsorbent Polymer Quadrasphere (Hepasphere for Europe) Loaded With Doxorubicin or Epirubicin for Treatment of Unresectable HCC
Суперабсорбирующие полимерные Quadrasphere (европейское название Hepasphere), насыщенные Доксорубицином либо Эпирубицином при лечении нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциномы

Early results of a multicenter registry in Italy, using HepaSphere loaded with a single chemotherapeutic agent for TACE in patients with unresectable HCC, were recently presented. Forty-four patients with up to 3 HCC lesions were enrolled at the time of the study presentation and treated by selective TACE using HepaSphere loaded with doxorubicin or epirubicin (50 mg in 5 mL NaCl 0.9% or in 5 mL nonionic isotonic contrast medium). Follow-up included laboratory tests and CT scans performed at 1, 3, 6, and 12 months. No major complications occurred, except for a mild pancreatitis. Eleven patients had a PES, which seemed to be less severe than after conventional TACE. Thirty days mortality was 0%, and overall mortality was 11.1%. Technical success rate was 100%, with complete devascularization of the lesions at the end of all procedures. One month follow-up CT scans showed good response with complete necrosis (100%) of lesions in 43.9% of patients, partial necrosis (50%–90%) in 39% of patients, and incomplete necrosis (0%–49%) in 17.1% of patients. Six months follow-up CT scans showed complete necrosis in 42.3% of patients, partial necrosis in 15.4% of patients, and incomplete necrosis in 42.3% of patients with local recurrence and satellite lesions. Further patient enrollment is under way to confirm and investigate the long-term efficacy of this new drug carrier.

Недавно были представлены первые результаты мультицентрового исследования в Италии, в котором Hepasphere, насыщенные одним противоопухолевым агентом, использовались для чрезкатетерной артериальной химиоэмболизации у пациентов с нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциномой. 44 пациента с числом новообразований от 1 до 3 получали лечение в виде селективной чрезкатетерной артериальной химиоэмболизации с использованием Hepasphere насыщенных доксорубицином или эпирубицином (50 мг в 5 мл 0,9% раствора NaCl или 5 мл неионного изотонического контраста). Последующее наблюдение, включавшее лабораторные исследования и компьютерную томограмму, проводились через 1,3,3 и 12 месяцев. Серьёзных осложнений отмечено не было, кроме лёгкого панкреатита. У 11 пациентов наблюдался ПЭС, однако, менее выраженный, чем при обычной химиоэмболизации. Смертность в течение 30 дней после проведения процедуры составила 0%, общая смертность составила 11,1%. Техническая успешность процедуры составила 100%: в результате всех проведённых процедур была достигнута полная деваскуляризация опухолей. Проведённая спустя 1 месяц компьютерная томограмма показала 100% некроз(от греч. n????? — мёртвый), омертвение ткани под влиянием нарушения кровообращения (см. Инфаркт), химического или термического воздействия (ожог, отморожение), травмы и др. Зона некроза окружается демаркацией, отторгается или подвергается гнойному расплавлению; на месте дефекта ткани образуется рубец. опухолей у 43,9% пациентов, частичный некроз(от греч. n????? — мёртвый), омертвение ткани под влиянием нарушения кровообращения (см. Инфаркт), химического или термического воздействия (ожог, отморожение), травмы и др. Зона некроза окружается демаркацией, отторгается или подвергается гнойному расплавлению; на месте дефекта ткани образуется рубец. (50%-90%) у 39% пациентов, недостаточный некроз(от греч. n????? — мёртвый), омертвение ткани под влиянием нарушения кровообращения (см. Инфаркт), химического или термического воздействия (ожог, отморожение), травмы и др. Зона некроза окружается демаркацией, отторгается или подвергается гнойному расплавлению; на месте дефекта ткани образуется рубец. (0%-49%) у 17,1% пациентов. Компьютерная томограмма, проведённая спустя 6 месяцев, показала полный некроз(от греч. n????? — мёртвый), омертвение ткани под влиянием нарушения кровообращения (см. Инфаркт), химического или термического воздействия (ожог, отморожение), травмы и др. Зона некроза окружается демаркацией, отторгается или подвергается гнойному расплавлению; на месте дефекта ткани образуется рубец. у 42,3% пациентов, частичный – у 15,4%, недостаточный – у 42,3% пациентов со вторичными опухолями. Продолжается набор пациентов для участия в исследовании с целью подтвердить и исследовать долговременную эффективность применения этих новых лекарственных носителей.
DC Bead Microspheres for Other Hepatic and Extrahepatic Malignancies
Микросферы DC Bead при других печёночных и внепечёночных новообразованиях

DC Bead microspheres have been used recently for palliation of other hepatic malignancies, such as hepatic neuroendocrine metastases. A study with 20 patients that had metastatic gastroenteropancreatic endocrine tumors was completed recently. These patients underwent 34 sessions of TACE with DEBs (500–700 μm) loaded with doxorubicin. The morphologic response was evaluated with CT scan at 1 and 3 months according to RECIST. Three months after TACE, 16 of 20 patients (80%) exhibited a partial response, 3 (15%) had stable disease, and 1 (5%) had progressive disease. After a median follow-up of 15 months, 9 patients' disease remained controlled without tumor progression, and 10 patients had progressive disease. The median time to progression was 15 months.

Микросферы DC Bead недавно были использованы для паллиативного лечения других печёночных новообразований, таких как метастазы(от греч. metastazis - перемещение, смена положения) — отдалённый вторичный очаг патологического процесса, возникший перемещением вызывающего его начала (опухолевых клеток, микроорганизмов) из первичного очага болезни через ткани организма. Перемещение может осуществляться через кровеносные или лимфатические сосуды, либо внутри полостей тела— например, в брюшной или грудной полости. нейроэндокринного рака в печень (Figs. 5A, B). Исследование включало 20 пациентов с метастазами гастоэнтеропанкреоэдокринных опухолей. Этим пациентам было сделано 34 процедуры с микросферами (500–700 мкм), насыщенными доксорубицином. Морфологический ответ оценивался по компьтерным томограммам спустя 1 и 3 месяца согласно RECIST. Спучта 3 месяца, 16 из 20 пациентов (80%) продемонстрировали частичный ответ, у 3 (15%) состояние осталось неизменным, и у 1 (5%) наблюдалось прогрессирование заболевания. В последующие 15 месяцев наблюдения у 9 пациентов прогрессирования заболевания не наблюдалось, у 10 – наблюдалось прогрессирование. The median time to progression was 15 months.

A recent study form Italy evaluated the safety and efficacy of TACE with microspheres preloaded with doxorubicin (100–150 mg) in unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma. Eleven patients received treatment with TACE-DEM, whereas 9 patients who refused such treatment were used as controls. A total of 29 individual TACE procedures were performed. TACE was well tolerated by all patients. One patient developed hepatic abscess requiring antibiotic therapy. No evidence of marrow toxicity was reported. Follow-up imaging was performed on all patients before, immediately after, and at 4 weeks after each procedure to evaluate the tumor response and the need for further treatment. A response rate of 100% followed RECIST criteria was observed. Eight of 11 patients were alive at the end of the study (compared with one of the control group), with a median survival of 13 months (compared with 7 months of the control group).

Недавнее исследование, проведённое в Италии, показало эффективность и безопасность химиоэмболизация микросферами пренасыщенными доксорубицином (100-150 мг) при нерезектабельной внутрипечёночной холангиокарциноме. 11 пациентов получали лечение микросферами, в то время как 9 пациентов, отказавшихся от этого способа лечения, использовались как контрольная группа. Всего было проведено 29 процедур, которые хорошо переносились пациентами. У одного пациента развился печёночный абсцесс, потребовавший применения антибиотиков. Интоксикации костного мозга отмечено не было. Снимки всех пациентов были сделаны до, сразу после и спустя 4 недели после каждой процедуры, чтобы оценить опухолевый ответ и необходимость дальнейшего лечения. Был получен 100% ответ по критериям RECIST. 8 из 11 пациентов были живы на момент окончания исследования (в контрольной группе остался в живых только 1), средняя же выживаемость составила 13 месяцев (в контрольной группе – 7).

TACE IN COMBINATION THERAPIES

Чрезкатетерная артериальная химиоэмболизация в комбинированной терапии

Transcatheter therapies have great potential in combination with other treatment modalities. For instance, the improved outcomes can be expected when transcatheter therapies are coupled with other ablative procedures.

Транскатетерные методики имеют огромный потенциал в качестве составляющих комбинированных методик. Так, например, улучшенных результатов можно добиться, сочетая транскатетерные процедуры с абляционными.

Transcatheter therapies combined with systemic therapies, particularly in those with metastatic disease, are also likely to improve survival. Bevacizumab (Avastin, Genentech Inc, San Francisco, CA) is a humanized monoclonal antibody that binds with vascular endothelial growth factor and prevents its interaction to receptors on the surface of endothelial cells. A recent pilot study by Geschwind et al, in selected HCC patients undergoing TACE who additionally received intravenous bevacizumab, showed encouraging results with good drug tolerance and prolonged disease control. Currently, there are several trials evaluating the safety and efficacy of bevacizumab in patients with primary and metastatic unresectable liver cancer. The combination of bevacizumab with this TACE regimen seems challenging, because the formation of new blood vessels may effectively be reduced while the targeted tumor may maintain high cytotoxic chemotherapeutic concentrations.

Транскатетерные методики в сочетании с системной терапией, в особенности в случае метастатических заболеваний, также позволяют улучшить выживаемость. Препарат Bevacizumab (Avastin, Genentech Inc, Сан-Франциско, Калифорния) – это гуманизированное (адаптированное к человеку) моноклональное антитело, связанное с фактором роста сосудистого эндотелия, предотвращающее его взаимодействие с рецепторами на поверхности клеток эндотелия. Недавнее пилотное исследование Гешвинда (Geschwind) с соавторами среди пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, которым в дополнение к уже получаемой чрезкатетерной артериальной химиоэмболизации был добавлен bevacizumab внутривенно, показало обнадёживающие результаты, хорошую переносимость препаратов и пролонгированный контроль над заболеванием. В настоящее время проводятся несколько исследований, изучающих безопасность и эффективность bevacizumab для пациентов с первичным и метастатическим нерезектабельным раком печени. Сочетание bevacizumab и чрезкатетерной артериальной химиоэмболизации представляет интерес, поскольку позволяет существенно уменьшить формирование новых кровеносных сосудов одновременно с поддержанием высоких концентраций цитотоксичного препарата в опухоли.

Sorafenib (Nexavar, Bayer), a small molecule multikinase inhibitor, has been introduced recently as a monotherapy for unresectable HCC and is currently being tested in combination with conventional TACE in several phase II trials.

Sorafenib (Nexavar, Bayer) – это меленькая молекула ингибитора мультикиназы, недавно представленная в качестве монотерапии при нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциноме, которая сейчас проходит тестирование в сочетании с обычной чрезкатетерной артериальной химиоэмболизацией в ходе нескольких исследований II фазы.

 

FUTURE DIRECTIONS

 

Advances in the knowledge of the molecular pathogenesis of HCC and hepatic tumorigenesis have led to the testing of some novel cytostatic agents that may interact on some disrupted pathways. Among their significant properties is their ability to overcome drug resistance, inhibit angiogenesis, and limit chemotherapeutic dose-related toxicity. Several phase I/II/III studies are currently being conducted to explore whether antiangiogenesis agents, inhibitors of growth-factor-signaling and cell cycle enzymes, nonspecific growth inhibitory agents, specific antagonists of HCC tumor markers, and antiinflammatory agents, may have a role in the treatment of liver cancer.

Накопление знаний о молекулярном патогенезе гепатоцеллюлярной карциномы и печёночных опухолей вообще привело к испытаниям нескольких новых цитостатиков, примечательными свойствами которых являются: возможность преодолеть устойчивость к препаратом, приостанавливать сосудообразование, ограничивать токсичность химиотерапевтических препаратов, зависящую от дозы. Несколько исследований в фазах I /II/III в настоящее время проводятся с целью изучить возможную роль в эффективном лечении рака таких веществ, как ингибиторы сосудистого роста, энзимы роста клеток, неспецифические ингибиторы, специфические антагонисты опухолевых маркеров и противовспалительные препараты.

3-Bromopyruvate (3-BrPa) is an example of a drug disrupting a metabolic pathway, which has been tested recently via transcatheter infusion. 3-BrPa is a specific inhibitor, which potently abolishes cell ATP production via the inhibition of glycolysis. Preliminary experiments on the rabbit VX2 tumor model for liver cancer with direct intrarterial infusion of 3-BrPa showed very specific necrosis of the implanted lesions. In addition, intraarterial injection neither affected the viability of surrounding normal liver tissues nor damaged the major tissues of animals during systemic infusion. The mechanism of innate resistance of normal cells against 3-BrPa treatment has not yet been clarified, although it might be related to the difference of enzyme expression levels between normal and malignant cells.

3-Bromopyruvate (3-BrPa) – это пример препарата, разрушающего метаболический цикл, недавно протестированного при транскатетерной инфузии. 3-BrPa это специфический ингибитор(от лат. inhibeo — сдерживать, останавливать) — вещество, тормозящее химические процессы в организме или останавливающее их. Представляют собой молекулы, которые, связываясь с ферментом, блокируют какую-то стадию ферментативной реакции. Ингибиторы бывают обратимыми и необратимыми., нарушеющий выработку в клетке ATP (АТФ – аденозин три-фосфат) посредством угнетения гликолиза. Предварительные эксперименты на кроликах показали очень специфический некроз(от греч. n????? — мёртвый), омертвение ткани под влиянием нарушения кровообращения (см. Инфаркт), химического или термического воздействия (ожог, отморожение), травмы и др. Зона некроза окружается демаркацией, отторгается или подвергается гнойному расплавлению; на месте дефекта ткани образуется рубец. имплантированных опухолей после направленной внутриартериальной инфузии 3-BrPa. Кроме того, инъекция не затронула ни окружающие здоровые ткани печени, ни прочие ткани животного при системном введении. Механизм врождённого сопротивления здоровых клеток воздействию 3-BrPa пока до конца не ясен, однако он может иметь отношение к разнице уровня энзимов у здоровой и поражённой клеток.

The ideal chemotherapeutic agent for transcatheter treatment of primary liver cancer is yet to be developed. This agent should combine effectiveness against the tumor and reduced toxicity to the normal or cirrhotic liver. In the near future, some of the aforementioned novel drugs are expected to enter the clinical arena and be prospectively tested, whereas some of the currently used chemotherapeutic agents are expected to be tested in a more systematic and prospective way.

Идеальный химиотерапевтический агент для чрезкатетерной терапии первичного рака печени пока еще не найден. Он должен сочетать в себе эффективное воздействие на опухоль и отсутствие токсичности в отношении здоровых и цирротических тканей печени. В ближайшем будущем некоторые из вышеупомянутых новых лекарств войдут в клиническую практику после долговременного тестирования, тогда как некоторые из используемых в настоящее время химиотерапевтических препаратов подвергнутся более систематическим исследованиям.

CONCLUSIONS

Выводы

TACE, both conventional and with DEM, has proven valuable in the battle against primary and secondary hepatic malignancies. The unique aspects of this therapy are minimal toxicity profile and highly effective tumor response while sparing normal hepatic parenchyma. These unique characteristics coupled with the minimally invasive nature of the procedure provide an attractive therapeutic option in patients who may have previously had few alternatives.

Доказано, что чрезкатетерная артериальная химиоэмболизация, как обычная, так и с использованием микросфер, является ценным инструментом в борьбе в первичными и вторичными новообразованиями печени. Уникальные свойства этой методики – это минимальная токсичность и высокая эффективность, отчётливый опухолевый ответ и отсутствие повреждений здоровой паренхимы печени. Эти уникальные характеристики, в сочетании с минимальной инвазивностью процедуры делают эту методику хорошим выбором в лечении пациентов, у которых раньше практически не было альтернатив.

 

Keywords:

transcatheter arterial chemoembolization; drug-eluting microspheres; hepatocellular carcinoma; hepatic metastases

© 2010 Lippincott Williams & Wilkins, Inc.