Митомицин — противоопухолевое средство; противоопухолевый антибиотик, выделенный из культуры грибов Streptomyces caespitosus. По структуре Митомицин имеет некоторые элементы сходства с брунеомицином; содержит уретановую группу и азаридиновое кольцо; термостабилен, легко растворяется в органических растворителях.Проникая в клетки, Митомицин становится би- и трифункциональным алкилирующим веществом. Митомицин селективно ингибирует синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Механизм действия связан с образованием поперечных сшивок между нитями ДНК. В высоких концентрациях Митомицин также снижает количество РНК в клетке и ингибирует синтез белка, особенно в поздних (G1 и S) фазах митоза.

Митомицин обладает относительно слабой иммуносупрессивной активностью, оказывает миелосупрессивное действие с относительно поздним токсическим влиянием на все 3 ростковых элемента костного мозга (поздняя форма токсических эффектов проявляется в поражении стволовых клеток).

Исследования на животных показали, что Митомицин обладает канцерогенным действием. При дозах, примерно равных рекомендуемым к применению в клинике у человека, Митомицин приводит к более чем 100-кратному возрастанию частоты опухолей у самцов крыс линии Sprague-Dawley, и к более чем 50%-ному возрастанию частоты опухолей у самок мышей Swiss. В исследованиях на животных выявлено тератогенное действие Митомицина.

ФармакокинетикаОбласть исследования, изучающая прохождение через организм фармакологических агентов во времени, включая их поступление, распределение, метаболизм и выделение. Более правильно пользоваться термином хемобиокинетика.<

При внутривенном способе введения Митомицин быстро выводится из плазмы крови. При болюсном введении 30 мг концентрация Митомицина в плазме снижается на 50% за 17 минут. После введения 30 мг, 20 мг или 10 мг Митомицина внутривенно, максимальные концентрации препарата в сыворотке составляют 2,4 мкг/мл, 1,7 мкг/мл, и 0,52 мкг/мл соответственно. Митомицин не проникает через ГЭБ. Клиренс Митомицина определяется преимущественно степенью метаболизма его в печени, однако препарат метаболизируется и другими тканями, в т.ч. в почках. Митомицин выводится в основном почками; примерно 10% — в неизмененном виде. Поскольку метаболические пути насыщаются при достаточно низких дозах, процент выделяемого с мочой Митомицина повышается при возрастании дозы. У детей экскреция введенного внутривенно Митомицина происходит по тем же законам.

Показания

Митомицин рекомендуется как для монотерапии, так в комбинации с другими высокоэффективными химиопрепаратами, а также для паллиативного лечения при отсутствии положительного ответа на лечение ранее применявшимися средствами:

метатастатический рак желудка и рак поджелудочной железы (в т.ч. в сочетании с фторурацилом и доксорубицином);
рак легкого;
рак пищевода;
рак кишечника, рак толстой кишки (колоректальный рак);
рак печени, рак желчного пузыря;
мезотелиома;
рак мочевого пузыря;
рак предстательной железы;
рак молочной железы;
рак шейки матки (карцинома шейки матки);
рак эндометрия;
рак вульвы (наружных женских половых органов);
рак головы и шеи (монотерапия или паллиативное лечение при неэффективности предыдущей терапии);
хронический лимфо- и миелолейкоз.

Способ применения и дозы

Дозу и длительность лечения Митомицином назначают индивидуально, в зависимости от показаний, стадии и тяжести заболевания, состояния системы кроветворения, возраста пациента, схемы противоопухолевой терапии.

Митомицин предназначен для внутривенного и внутрипузырного введения.

В связи с кумулятивной миелосупрессией следует проводить полную оценку состояния больного после каждого проведенного курса и снижать дозу Митомицина, если у больного отмечаются какие-либо проявления токсичности. Необходимо проводить анализы тромбоцитов, лейкоцитов, формулы крови (клеточного состава крови), гемоглобина.

Преимущественной эффективности Митомицина в дозах более 20 мг/м отмечено не было, а токсичность выше по сравнению с более низкими дозировками.

При полном восстановлении гематологических показателей после предшествующей химиотерапии применяют одну из нижеприведенных схем введения Митомицина:

20 мг/м2 внутривенно 1 раз в 4–6 недель;
8–10 мг/м2 внутривенно в 1 и 8 дни каждые 4–5 недель;
2 мг/м2 внутривенно 5 дней в неделю в течение 2 недель (с 1 по 5 и с 8 по 12 дни курса);
0,05 мг/кг внутривенно в 1,5, 8 и 12 дни с повтором через 4 недели;
внутрипузырно (при раке мочевого пузыря) вводят от 20 мг до 60 мг митомицина в 20–40 мл стерильного водного раствора (физиологического раствора) еженедельно, в течение 6–8 недель.

При последующем введении Митомицина для корректировки доз предлагается следующая схема:

Минимальные показатели крови после введенной дозы

Последующая доза Митомицина в процентах от предыдущей дозы (%)

лейкоциты в мл3

тромбоциты в мл3

более 4000

3000–3999

2000–2999

Менее 2000

более 100000

75000–99999

25000–74999

Менее 25000

100

Содержание тромбоцитов менее 100000/мм3, лейкоцитов менее 4000/мм3 или же прогрессирующее уменьшение содержания этих форменных элементов крови является показанием к прерыванию лечения Митомицином.

При использовании Митомицина в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами его дозу следует соответственно скорректировать.

Приготовление раствора Митомицина:

Раствор готовят непосредственно перед употреблением из расчета 1 мг Митомицина на 2–2,5 мл растворителя. Содержимое флакона растворяют в стерильной воде для инъекций (физиологический раствор) и встряхивают (до растворения). Флаконы по: Количество растворителя:

Флаконы по:

Количество растворителя:

5 мг

20 мг

40 мг

10 мл

40 мл

80 мл

Если препарат не растворяется сразу, оставляют флакон с раствором при комнатной температуре до полного растворения.

Следует соблюдать меры предосторожности при работе с противоопухолевыми препаратами.

Противопоказания

тромбоцитопения, коагулопатия с нарушенной свертываемостью крови и повышенная кровоточивость, не связанные с приемом Митомицина;
гиперчуствительность к Митомицину, в том числе явления непереносимости или гипертензивная реакция в ответ на применение Митомицина в анамнезе;
инфекционные заболевания, особенно ветряная оспа, в том числе недавно перенесенная (возможны тяжелые осложнения с последующим летальным исходом);
опоясывающий герпес (риск тяжелого генерализованного заболевания);
выраженные нарушения функции почек;
беременность, кормление грудью.

Митомицин применяют с осторожностью: нарушения функции костного мозга, печени, почек, предшествующее лечение цитотоксическими препаратами или лучевая терапия, детский возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью:

Митомицин противопоказан к применению при беременности. Исследования на животных показали тератогенное действие Митомицина на плод. Влияние Митомицина на репродуктивную функцию не изучен. Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции в течение всего периода использования Митомицина.

Неизвестно, переходит ли Митомицин в женское молоко. При необходимости применения Митомицина в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Токсичность Митомицина в отношении костного мозга:

Относится к наиболее часто наблюдаемым и наиболее серьезным проявлениям токсичности (отмечено примерно у 64% больных). Тромбоцитопения и/или лейкопения с возможным развитием септицемии могут возникать в любой момент в течение периода 8 недель от начала лечения Митомицином, средний период развития составляет 4 недели. Восстановление нормальных показателей отмечено через 10 недель после прекращения лечения Митомицином. Митомицин вызывает кумулятивную миелосупрессию.

Кожные покровы и слизистые оболочки:

Случаи токсического действия Митомицина на кожные покровы и слизистые оболочки отмечены примерно у 4% больных, применявших Митомицин. Отмечено развитие подкожных инфильтратов в месте инъекции, тромбофлебита, стоматита и обратимой алопеции. Кожная сыпь отмечается редко. При экстравазации Митомицина отмечается некроз и отслойка тканей.

Токсичность Митомицина в отношении почек:

У 2% больных отмечено повышение уровня креатинина в сыворотке, а также протеинурия и гематурия. Не выявлено корреляции между полной введенной дозой или длительностью терапии Митомицином и степенью нарушения функции почек.

Токсичность Митомицина в отношении легких:

Отмечается редко. Одышка, непродуктивный кашель и легочные инфильтраты (интерстициальная пневмония) могут свидетельствовать о легочной токсичности, вызванной Митомицином. Если исключены все другие причины развития токсичности, необходимо прекратить применение Митомицина и назначить лечение кортикостероидами (гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон или др.). Несколько случаев острого респираторного дистресс-синдрома взрослых отмечено у больных, получавших Митомицин в комбинации с другими химиопрепаратами, особенно содержащими алкалоиды барвинка, или при вдыхании смеси, содержащей более 50% кислорода, во время премедикации.

Гемолитический уремический синдром (ГУС):

Это осложнение химиотерапии, представленное преимущественно микроангиопатической гемолитической анемией (гематокрит не более 25%), тромбоцитопенией (<100000/мм3) и необратимой почечной недостаточностью, отмечено у больных при парентеральном введении Митомицина. Микроангиопатический гемолиз с разрушенными эритроцитами, определяемыми в мазках периферической крови, отмечен у больных с синдромом ГУС. Обострение симптомов, сопровождающих ГУС, отмечено у некоторых больных при трансфузии компонентов крови. Данный синдром может развиваться на любом этапе лечения Митомицином, применяемого парентерально в виде монотерапии или в комбинации с другими цитостатиками. Отмечено развитие синдрома при общих дозах, превышающих 60 мг Митомицина. Поэтому, необходимо следить за состоянием больных при применении Митомицина в дозах более 60 мг во избежание развития беспричинной анемии с остатками разрушенных эритроцитов в мазках периферической крови, тромбоцитопении и снижения функции почек.

Другие побочные эффекты Митомицина: лихорадка, головная боль, анорексия, тошнота и рвота (в течение первых 1–2 час после применения Митомицина), диарея, нарушение функции печени, легочная гипертензия, отек легких, неврологические расстройства, артериальная гипертензия, цистит, атрофия мочевого пузыря (при внутрипузырном применении).

Митомицин может усиливать кардиотоксическое действие (развитие застойной сердечной недостаточности) доксорубицина.

Особые указания и меры предосторожности

Митомицин должен применяться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. Необходимо соблюдать меры безопасности и правила при приготовлении и разбавлении Митомицина (в стерильном боксе с использованием одноразовых хирургических перчаток и масок) и уничтожении игл, шприцев, флаконов, ампул и остатков неиспользованного препарата.

Больных рекомендуется предупреждать о возможных сложных последствиях лечения Митомицином. Во время и после лечения Митомицином необходимо наблюдение за состоянием больного.

Митомицин вводят в/в медленно, с большой осторожностью. Необходимо избегать попадания Митомицина под кожу или в мягкие ткани (вызывает местный некроз ткани). Об образовании инфильтрата (местное повреждение тканей и рубцевание), покраснении, боли или припухлости в месте введения необходимо информировать врача. При образовании экстравазата (жжение или острая боль в месте введения) введение следует немедленно прекратить и возобновить в другую вену.

После начального курса лечения дозу Митомицина корректируют с учетом гематологической реакции и индивидуальных особенностей больного. Следует точно соблюдать установленный интервал между введениями. Если после 2 курсов Митомицина клинического ответа не наблюдалось, то терапевтический эффект маловероятен.

Возникающая после введения Митомицина рвота обычно прекращается через 3–4 ч, а тошнота может продолжаться в течение 2–3 дней.

При появлении озноба, лихорадки, кашля или охриплости, боли в нижней части спины или в боку, болезненного или затрудненного мочеиспускания, кровотечения или кровоизлияния, кала черного цвета, крови в моче или кале следует немедленно проконсультироваться с врачом.

Применение Митомицина нередко приводит к возникновению тромбоцитопении, анемии и лейкопении. Кумулятивная токсичность отмечается обычно к 4-ой неделе после введения Митомицина. Поэтому, во время лечения Митомицином и как минимум через 8 недель после его окончания необходимо периодически проводить анализ содержания тромбоцитов, лейкоцитов, определение общей формулы крови и уровня гемоглобина. Сообщалось о летальных исходах, обусловленных сепсисом, развившимся в результате лейкопении. Не следует повторно применять Митомицин, если уровнь тромбоцитов менее 100000/мм3 и/или лейкоцитов менее 4000/мм3. Возобновление введения Митомицина возможно только после восстановления гематологических показателей.

Возникновение тромбоцитопении обусловливает необходимость крайней осторожности при выполнении инвазивных процедур и стоматологических вмешательств, регулярного осмотра мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничения частоты венопункций и отказа от в/м инъекций, контроля содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, осуществлять профилактику запора, избегать падений и других повреждений, а также приема алкоголя и аспирина, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений.

Больным с развившейся лейкопенией может потребоваться назначение антибиотиков (в связи с возможным риском инфекционных заболеваний). Больным с нейтропенией при повышенной температуре тела до получения результатов бактериологического исследования эмпирически назначают антибиотики широкого спектра действия.

Иногда у больных при парентеральном введении Митомицина развивается гемолитический уремический синдром (ГУС), сопровождающийся преимущественно гемолитической анемией с микроангиопатиями, тромбоцитопенией и почечной недостаточностью. Развитие этого синдрома возможно на любом этапе лечения Митомицином, как при монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатическими препаратами. Однако большинство случаев ГУС возникало при введении Митомицина в дозах 60 мг и выше. Переливание компонентов крови может обострить симптомы, сопровождающие этот синдром. Следует учитывать, что при развитии этого синдрома в 50% случаев имел место смертельный исход.

Определение уровня азота мочевины и креатинина в плазме следует проводить до начала и периодически в процессе терапии. Митомицин не следует назначать больным с концентрацией креатинина в плазме более чем 1.7 мг%. Частота проведения контроля лабораторных показателей зависит от клинического состояния больного, режима дозирования и применяемой схемы лекарственной терапии. Больным с нарушенной функцией почек Митомицин следует применять с осторожностью.

При предварительном или одновременном введении больным алкалоидов барвинка (винбластин, винкристин, навельбин) с Митомицином отмечалось развитие одышки и бронхоспазма. Начало острого респираторного дистресс-синдрома возникало от нескольких минут до нескольких часов после введения алкалоида барвинка. Общее количество полученных доз того или иного препарата существенно варьировало. Симптоматическое улучшение отмечалось при назначении бронходилятаторов (сальбутамол, фенотерол), стероидных препаратов (преднизолон, дексаметазон) и/или кислородотерапии. Необходимо также тщательно контролировать баланс жидкости в организме, не подвергая таких больных чрезмерной гидратации.

При особой осторожности возможно применение Митомицина у детей.

Митомицин применяют с осторожностью у людей пожилого возраста.

Митомицин не рекомендуют применять у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), с опоясывающим герпесом и другими острыми инфекционными заболеваниями.

Во время лечения Митомицином следует использовать адекватные меры контрацепции.

Необходимо отсрочить график вакцинации больному и проживающим с ним членам семьи (проводить по прошествии 3–12 мес. после завершения последнего курса химиотерапии Митомицином), следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита. Рекомендуется исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики инфекций (защитная маска и т.п.).

Митомицин можно применять в комбинации с другими цитостатическими препаратами, например с фторурацилом или доксорубицином. Следует соблюдать осторожность при комбинированной терапии (каждый препарат необходимо принимать в назначенное время).

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное Митомицина.

Приготовленные для внутривенного введения растворы препарата с концентрацией 0,5 мг/мл стабильны в течение 7 дней при комнатной температуре в защищенном от света месте или в течение 14 дней при хранении в холодильнике.
При разбавлении препарата до концентрации 20–40 мкг/мл в растворах для внутривенного введения (при 15–25°С) полученные растворы имеют следующую стабильность:

Растворы для в/в введения	Стабильность
5-процентная декстроза для инъекций	3 часа
0,9-процентный раствор натрия хлорида для инъекций	12 часов
лактат натрия для инъекций	24 часа

Раствор Митомицина (от 5 до 15 мг) и гепарина (от 1000 до 10000 единиц) в 30 мл 0,9%-ного натрия хлорида для инъекций стабилен в течение 48 часов при комнатной температуре.

Лекарственное взаимодействие

Препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, и лучевая терапия аддитивно угнетают функцию костного мозга.

Препараты, обладающие нефротоксическим эффектом, повышают токсическое действие Митомицина на почки.

При одновременном применении Митомицина с доксорубицином возможно усиление кардиотоксичности (возможно развитие застойной сердечной недостаточности).

Сочетанное (предварительное или одновременное) применение с винкаалкалоидами, а также вдыхание перед операцией смеси, содержащей более 50% кислорода, у больных, получавших лечение Митомицином, может сопровождаться развитием острого респираторного дистресс-синдрома (возможны острый бронхоспазм, цианоз, диспноэ, инфаркт легких, пневмонит).

При одновременном применении Митомицина с фторурацилом, тамоксифеном возможно развитие гемолитико-уремического синдрома.

Митомицин ослабляет действие инактивированных вирусных вакцин, может усиливать побочные эффекты живых вирусных вакцин.

Условия хранения

Список А. Хранить при температуре 15–25°С в защищенном от света месте.

Срок годности указан на упаковке.

Условия отпуска из аптек — по рецепту врача.